Un consorcio internacional encabezado por el Centro de Neurociencias Cajal del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNC-CSIC) ha descubierto una pequeña molécula capaz de proteger al páncreas del daño tóxico asociado a la diabetes tipo 2. Se trata del péptido QBP1, que logra frenar una fase inicial de agregación de proteínas vinculada al deterioro progresivo de este órgano en el contexto de la enfermedad.
En modelos celulares, este péptido compuesto por ocho aminoácidos impide que la proteína amilina forme agregados tóxicos que lesionan a las células encargadas de sintetizar insulina; y presenta un carácter versátil, ya que parece reconocer un determinado tipo de estructura en lugar de una secuencia concreta, lo que le permitiría actuar también frente a otras proteínas de tipo amiloide.
El autor principal de la investigacion, miembro del CNC-CSIC, Mariano Carrión, ha explicado en relacion con este descubrimiento que “este enfoque podría extenderse a otras enfermedades en las que la agregación proteica amiloide desempeña un papel clave, como el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)”, y ha señalado que “el péptido QBP1 actúa como un potente modulador de la forma de la amilina para limitar su transición hacia estructuras tóxicas”.
Según ha detallado Carrión, todo este proceso retrasa “la formación de amiloide” y disminuye “la generación de especies potencialmente dañinas”, un efecto que “se asocia con una protección de las células B pancreáticas, al disminuir la acumulación de agregados y el daño celular asociado”.
Las conclusiones se han obtenido gracias a un trabajo conjunto con los institutos de Química Física Blas Cabrera (IQF-CSIC) y de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale, pertenecientes al CSIC y a la Universidad Autónoma de Madrid (IIBM-CSIC-UAM). En el proyecto también han intervenido el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) y el Instituto de Física de la Academia Polaca de Ciencias (IFPAN), con la finalidad de estudiar los depósitos tóxicos que destruyen las células B, responsables de la producción de insulina.
En circunstancias fisiológicas, la amilina puede adoptar distintas conformaciones de plegado, con consecuencias diferentes sobre las células pancreáticas. De esta manera, “cuando se pliegan de forma anómala, comienzan a pegarse entre sí y forman agregados tóxicos que impiden el correcto funcionamiento de las células productoras de insulina”, recoge este estudio, que muestra también que la actividad de QBP1 es comparable a la de otros inhibidores descritos incluso trabajando con dosis inferiores, lo que refuerza su potencial como candidato terapéutico para el desarrollo de estrategias dirigidas a la diabetes tipo 2.
En paralelo, los investigadores han subrayado que el trabajo ofrece datos clave sobre los mecanismos moleculares que explican su modo de acción, “proporcionando una base sólida para futuros desarrollos preclínicos y para la optimización del péptido si fuese necesario”, algo que se ha logrado mediante la combinación de resonancia magnética nuclear y espectroscopía de dicroísmo circular, técnicas que han permitido desentrañar a escala molecular cómo este péptido interfiere en la agregación de la amilina.
Posteriormente, a través de simulaciones computacionales, se ha determinado el tipo de fuerzas que estabilizan la unión entre el compuesto y su diana.
Los ensayos en modelos celulares han permitido confirmar que, en presencia del péptido, las células pancreáticas incrementan su viabilidad y conservan su función en un escenario relevante para la patología. En este sentido, Carrión ha explicado que “la investigación ha superado con éxito la fase in vitro, por lo que se encuentra actualmente en su fase preclínica temprana con un claro potencial de traslación en el ámbito biomédico a medio-largo plazo”, y ha agregado que “los modelos celulares han demostrado la eficacia de QBP1 en la modulación del proceso de agregación de la amilina y en la protección frente al daño celular asociado”, lo que representa “un aspecto relevante para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas para diabetes tipo 2, tanto para la prevención como para la terapia”.
Desde el CSIC han precisado que el estudio ya ha iniciado su validación en modelos murinos y que la aplicación médica de QBP1 está protegida por una patente internacional. Los derechos serán licenciados a DisruPep, una ‘spin-off’ surgida del propio grupo de investigación que busca actualmente financiación para impulsar este candidato a fármaco hasta la fase en la que puedan ponerse en marcha ensayos clínicos en humanos.
